Шизофрения является одним из наиболее тяжёлых психических расстройств, которое имеет эндогенный и прогредиентный характер. Она характеризуется как основными (негативными), дефицитарными проявлениями — апатией, аутизмом, диссоциацией психической деятельности, так и дополнительными (позитивными) — бредом, иллюзиями и галлюцинациями, двигательно-волевыми, а также депрессивными симптомами. Распространённость шизофрении, в зависимости от диагностического подхода, оценивается от 3 до 20 случаев на 1000 населения, в среднем 1–2% [1]. Около 45 миллионов человек по всему миру в возрасте старше 18 лет страдают от шизофрении в определённый момент своей жизни [2].

Проблема терапевтической резистентности при шизофрении является одной из наиболее актуальных задач современной мировой психиатрии. По данным различных авторов, от 5 до 30% больных шизофренией оказываются резистентными к применению стандартных нейролептиков, терапевтические возможности которых ограничены [3–5]. Стандартные нейролептики, успешно применяемые в течение нескольких десятилетий для лечения как острых и подострых психотических состояний, так и в качестве поддерживающей терапии во время ремиссий, оказывают преимущественное влияние на дофаминовые рецепторы.

Терапевтическую резистентность предполагают в случаях, когда больным с правильно установленным диагнозом в течение адекватного периода времени (1–2 года) назначают адекватные дозы разных видов и разными общепринятыми путями введённых нейролептиков с неудовлетворительным результатом [5]. Предложена модель континуума, согласно которой большинство больных реагирует на лечение на субоптимальном уровне, что проявляется в незначительном улучшении состояния в процессе лечения при постоянном сохранении значительно выраженных симптомов и связанной с ними социальной несостоятельности [6].

Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува [4] описали 4 группы терапевтической резистентности при психических заболеваниях: 1) обусловленная клиническим фактором (прогнозируется плохая курабельность); 2) обусловленная как клиническими, так и терапевтическими факторами; 3) обусловленная терапевтическими факторами; 4) идиопатическая резистентность с невыявленными факторами.

В первой группе, где резистентность обусловлена клиническими факторами, прогнозируемая плохая курабельность может быть изначальной, т. е. наблюдается с самого начала болезни, когда речь идёт о резкой прогредиентности процесса, с углублением уровня психопатологических расстройств, несмотря на все меры интенсивной терапии и средства повышения эффективности лечения (составляет всего 3%). Например, шизофрения на «патологически изменённой почве» либо осложнение дополнительными патогенными факторами приводят к резистентности.

Более часто встречается резистентность второй группы (16,3%), которая обусловлена сочетанием клинических и терапевтических факторов. Здесь речь идёт об умеренно прогредиентном течении процесса с формированием на поздних этапах стабилизированных состояний, когда достигнут реальный в настоящее время предел возможностей биологической терапии, обычно при недостаточности социореабилитационного воздействия.

При резистентности, обусловленной терапевтическими факторами, возможно снижение психотропного действия препарата при длительном его введении в связи с адаптацией организма (12,6% всех случаев резистентности). Здесь в начале психофармакотерапии отмечается определённый терапевтический эффект, который при дальнейшем лечении становится всё менее выраженным, несмотря на отсутствие признаков прогредиентности процесса.

Более часто (41,6%) наблюдаются больные, реакцию на лечение у которых правомерно было бы обозначить как псевдорезистентность, где при более тщательном клиническом анализе выявилась неадекватность или недостаточная интенсивность прежней терапии.

Кроме того, выделяют группу пациентов с так называемой отрицательной резистентностью [7]. Она включает случаи невозможности назначения адекватных доз нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов. Длительное применение малых доз препаратов, как правило, ухудшает течение болезни, ведёт к формированию вторичной резистентности [8].

И, наконец, у части больных, несмотря на прогностически благоприятные тенденции течения процесса и достаточно интенсивную терапию, добиться лечебного эффекта не удаётся. Речь идёт не об осложнениях, а о затяжных и резистентных к лечению эндогенных аффективных и аффективно-бредовых приступах, которые не удаётся купировать даже интенсивной терапией. Эти больные составляют небольшую часть случаев терапевтической резистентности. Авторы справедливо предостерегают от поспешного отнесения больных к этой категории — она составляет лишь 12,1% всех случаев, квалифицируемых при направлении в стационар как резистентные [4].

Терапевтическая резистентность при применении стандартных нейролептиков может быть следствием следующих наиболее часто встречающихся причин: 1) стандартные нейролептики оказывают недостаточное действие на негативную симптоматику, их действие прежде всего направлено на редукцию позитивных нарушений; 2) стандартные нейролептики вызывают побочные действия, которые затрудняют терапию шизофрении, из-за чего ряд больных отказываются от приёма нейролептиков, что ведёт к обострению психоза; 3) отрицательная резистентность — невозможность назначения адекватных доз нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов; 4) длительное применение малых доз нейролептиков, как правило, ухудшает течение болезни и ведёт к формированию вторичной резистентности; 5) несоблюдение больным режима и схемы лечения; 6) неадекватная биодоступность нейролептика вследствие его избыточного связывания с белком; 7) неправильно установленный диагноз [5, 6, 9–11].

Поэтому актуальным и перспективным наряду с психофармакотерапией является применение физиотерапевтических методов лечения, которые основываются на улучшении понимания нейробиологических основ шизофрении и позволяют уменьшать терапевтическую резистентность и потенцировать нейротропное действие медикаментозной терапии [12–15].

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности разработанного нами способа комплексной терапии параноидной шизофрении [16] у больных терапевтически резистентной параноидной шизофренией с непрерывным типом течения.

Материал и методы исследования. Исследование эффективности упомянутого способа проводилось как открытое на базе Харьковской городской клинической психиатрической больницы №15 (Сабуровой дачи).

Были выделены следующие критерии включения больных в исследование: 1) соответствие диагностическим критериям МКБ-10 для параноидной шизофрении (F20.0) с непрерывным типом течения, в анамнезе которых регистрировалась терапевтическая резистентность к стандартным нейролептикам; 2) мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет; 3) резистентность к стандартным нейролептикам (критерием резистентности в нашем случае принималось отсутствие терапевтического эффекта при приёме не менее двух стандартных нейролептиков, относящимся к различным химическим группам, в терапевтически адекватных дозах; продолжительность приёма каждого из двух применявшихся до этого препаратов составляла не менее 3 месяцев; 4) пациенты с отрицательной резистентностью; 5) контрольная группа — пациенты аналогичного возраста с указанными формами терапевтической резистентности, у которых не применялся разработанный способ лечения.

Критерии исключения из исследования были следующие: 1) органическое заболевание ЦНС; 2) острые соматические заболевания и хронические соматические заболевания в стадии обострения; 3) глаукома; 4) больные, принимавшие пролонгированные нейролептики непосредственно перед началом исследования; 5) период беременности и лактации в женщин; 6) больные, не давшие информированного согласия на участие в исследовании; 7) больные, имеющие противопоказания для использования данного способа лечения: индивидуальная непереносимость тока, мокрая экзема в местах наложения электродов, резкое нарушение болевой и температурной чувствительности, злокачественные новообразования, паркинсонизм, нарушение сердечного ритма в сочетании с частыми сосудистыми кризисами, сердечно-сосудистая недостаточность IIБ–III ст., острое нарушение мозгового кровообращения, глаукома и угнетение функции костного мозга.

Сущность разработанного нами способа комплексной терапии параноидной шизофрении с непрерывным типом течения заключается в том, что путём дополнительного на фоне перорального приёма галоперидола проводят лечение методом «быстрой нейролептизации» при суточных дозах препарата от средних до высоких с последующим проведением трансорбитального электрофореза галоперидола, что повышает терапевтическую эффективность лечения.

Способ комплексной терапии параноидной шизофрении с непрерывным типом течения включает использование галоперидола и проведение трансорбитального электрофореза, который отличается в соответствии с изобретением тем, что дополнительно в течение 5 дней на фоне перорального приёма галоперидола через 30 мин после утреннего его приёма проводят лечение методом «быстрой нейролептизации» — частое (через 30–60 мин) внутримышечное введение галоперидола при суточных дозах от средних до высоких, с последующим трансорбитальным электрофорезом 0,5–2,0% раствора галоперидола в течение 25–30 мин с постепенным увеличением силы тока от 2 до 4 мА, его плотности от 0,03 до 0,05 мА/см², при курсе лечения 20 ежедневных процедур [16].

Распределение больных основной группы в зависимости от ведущего продуктивного синдрома представлено в табл. 1. Она включала 28 больных (женщин — 17; мужчин — 11), проходивших лечение в разных психиатрических отделениях больницы. Данные о наличии терапевтической резистентности дополнительно верифицировались по медицинской документации. В исследование было включено 23 (82,1%) больных с проявлением резистентности к стандартным нейролептикам и 5 (17,9%) больных, у которых регистрировалась отрицательная резистентность. Средний возраст пациентов составил 30±8,7 (от 18 до 60 лет). Продолжительность заболевания была в диапазоне от 2 до 30 лет (средняя продолжительность 15,6±2,7 лет).

Таблица 1

Распределение больных основной группы в зависимости от ведущего продуктивного синдрома

Контрольная группа состояла из больных терапевтически резистентной параноидной шизофренией с непрерывным типом течения, у которых проводилось психофармакотерапевтическое лечение без применения разработанного нами способа лечения. Она включала 30 пациентов (женщин — 18; мужчин — 12) в возрасте от 18 до 60 лет с продолжительностью заболевания от 2,5 до 17 лет (средняя продолжительность 10,3±2,5 лет).

Квантифицированная оценка продуктивных и вторичных негативных расстройств в сравниваемых группах больных производилась по шкале PANSS [17], выраженность психоза и результативность его купирования оценивалась по шкале глобального клинического впечатления CGI и частота возникновения побочных симптомов нейролептической терапии — по шкале Симпсона–Ангуса (SAS) с использованием критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение. Анализ полученных данных показал, что изученный способ комплексной терапии параноидной шизофрении с непрерывным типом течения является эффективным способом для лечения больных с терапевтически резистентной параноидной шизофренией. К окончанию курса лечения снижение рейтинга по шкале PANSS у пациентов основной группы составило 24,5%. Положительный эффект был зарегистрирован у 16 (57,2%) больных, которые были включены в основную группу.

Применение данного способа лечения оказывало большее влияние на позитивную, чем негативную симптоматику. В основной группе редукция баллов позитивных симптомов составила по PANSS к окончанию курса терапии 54%, а соответственно негативных симптомов — 28%.

В контрольную группу вошли 30 больных, у 11 (36,7%) из которых было зарегистрировано клиническое ухудшение, отмеченное и по шкале CGI. Анализ клинико-психопатологических данных показал, что у 7 из этих пациентов ухудшение наступило из-за усиления галлюцинаторно-параноидной симптоматики и у 2 больных определялось резкое нарастание тревоги.

Средние уровни тяжести психотического состояния у больных в основной и контрольной группах составили 6,04 и 6,03 соответственно по шкале CGI. Лечение упомянутым способом комплексной терапии параноидной шизофрении с непрерывным типом течения больных с терапевтической резистентностью в среднем позволило добиться снижения интенсивности психотических расстройств до уровня 3,2±0,3 баллов, а в контрольной группе — до 5,5±0,3 балла (p < 0,05).

Рис. 1. Выраженность психотических проявлений по шкале CGI

За время лечения в основной группе серьёзных побочных реакций не зарегистрировано. Количество побочных реакций уменьшилось на 23% от исходного уровня. Количество побочных реакций в контрольной группе увеличилось на 17% (наиболее часто регистрировались тремор, акатизия и гиперсаливация).

Пациенты с отрицательной резистентностью хорошо переносили предложенный способ лечения, осложнений не наблюдалось, у 3 из 5 больных наблюдался положительный эффект.

Использование галоперидола для лечения параноидной шизофрении известно, однако неизвестно быстрое наращивание концентрации галоперидола в заинтересованных структурах головного мозга путём его дополнительного внутримышечного введения методом «быстрой нейролептизации» на фоне перорального приёма и сочетания с последующим применением трасорбитального электрофореза раствора галоперидола. Проведение трансорбитального электрофореза галоперидола совпадает с его максимальной концентрацией в плазме крови вследствие перорального и внутримышечного приёмов препарата, следовательно, с наиболее выраженным его действием.

Механизм действия галоперидола связывают с блокадой допаминовых рецепторов, с центральным альфа-адреноблокирующим действием, а также с нарушением обратного нейронального захвата и депонирования норадреналина. При этом под воздействием постоянного тока в организме образуются условия для повышения эффекта действия препарата: возникают электрохимические процессы в биологических клетках, что увеличивает проницаемость клеточных мембран, условия для потенцирования и пролонгирования действия препарата. Это способствует быстрому поступлению галоперидола в головной мозг и спинномозговую жидкость, избирательному накоплению его в сенсомоторных областях мозга с центральными ганглиями, гипоталамической области, продолговатом, заднем и среднем мозгу, т. е. в заинтересованных структурах, которые имеют отношение к патогенетическим звеньям шизофрении. Вместе с этим, действие галоперидола происходит при благоприятно изменённой реактивности нервной системы под влиянием постоянного тока, что значительно урежает появление нежелательных побочных реакций [18–23]. Всё это способствует сокращению сроков лечения за счёт повышения терапевтического эффекта и является абсолютно безопасным для больного.

Выводы. Таким образом, быстрое наращивание концентрации галоперидола и локализация его непосредственно в заинтересованных структурах головного мозга путём его дополнительного внутримышечного введения методом «быстрой нейролептизации» на фоне перорального приёма и сочетания с последующим трансорбитальным электрофорезом галоперидола способствует уменьшению резистентности к психофармакотерапии, урежению побочных реакций и осложнений, созданию условий для реабилитации и сокращению сроков лечения за счёт повышения терапевтического эффекта у больных терапевтически резистентной параноидной шизофренией. Полученный клинический опыт подтверждает полную безопасность использованного способа лечения.

Литература

1. Напреєнко О. К., Кутько І. І. Шизофренія // Психіатрія / О. К. Напреєнко, І. Й. Влох, О. З. Голубков та ін.; За ред. О. К. Напреєнка. — Київ: Здоров’я, 2001. — С. 322–352.
2. Bosonet T., Bizet M. Охрана психического здоровья в мире: откажитесь от изоляции, окажите помощь. — Женева: ВОЗ, 2001. — 25 с.
3. Реминяк В. И. Преодоление терапевтической резистентности в психиатрии высокими дозами атропина. — Харьков: Факт, 1997. — 192 с.
4. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1988. — 528 с.
5. Brenner H. D., Dencker S. I., Goldstein M. et al. Defining treatment refractoriness in schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. — 1990. — № 16. — P. 551–561.
6. Kane I. M. Clinical efficacy of clozapine in treatment refractory schizophrenia: an overview // British Journal of Psychiatry. — 1992. — Vol. 160, suppl. 17. — P. 41–45.
7. Вид В. Д. Психоаналитическая психотерапия при шизофрении. — СПб: Института им. В. М. Бехтерева, 1993.
8. Вовин Р. Я., Аксёнова И. О. и др. Проблема хронизации психозов и преодоление терапевтической резистентности (на модели депрессивных состояний) // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных / Под ред. Р. Я. Вовина, Г. Е. Кюне. — М.: Медицина, 1981. — С. 151–181.
9. Morrison D. P. Management of treatment refractory schizophrenia // British Journal of Psychiatry. — 1996. — Vol. 169, suppl. 31. — P. 15–20.
10. Osser D. N. A systematic approach to pharmacotherapy in patients with neuroleptic resistant psychoses // Hospital and Community Psychiatry. — 1989. — Vol. 40. — P. 921–927.
11. Костерин Д. Н., Мазо Г. Э., Иванов М. В. Применение рисполепта для лечения терапевтически резистентных случаев шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. — 2000. — Вып. 1. — С. 46–48.
12. Мосолов С. Н., Недува А. А., Калинин В. В., Малин Д. И. Актуальные проблемы современной терапии психических заболеваний // Социальная и клиническая психиатрия. — 1995. — Вып. 4. — С. 60–65.
13. Лечение психических расстройств различной этиологии: Учебное пособие / Под ред. Н. Е. Бачерикова, П. Т. Петрюка. — Харьков: Основа, 1995. — 152 с.
14. Стол С. М. Новые достижения в терапии шизофрении // Шизофрения. Изучение спектра психоза / Под ред. Р. Дж. Энсилла, С. Холлидея, Дж. Хигенботтэма; Пер. с англ. — М.: Медицина, 2001. — С. 154–170.
15. Сыропятов О. Г. Лечение шизофрении // Вестник Ассоциации психиатров Украины. — 2003. — № 1–2. — С. 30–64.
16. Патент на винахід № 22240 А, Україна, МКП 6 А 61 К 31/395, А 61 № 1/20. Заявл. 28.11.1995. Опубл. 30.06.1998. Спосіб комплексної терапії параноїдної шизофренії / П. Т. Петрюк // Промислова власність. Офіційний бюлетень. — 1998. — № 3. — С. 8.
17. Kay S. R., Fiszbein A., Opler L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. — 1987. — Vol. 13. — P. 261–276.
18. Макляков Ю. С., Каркищенко Н. Н., Бардахчьян Э. А., Харланова Н. Г. Ультраструктурные основы действия галоперидола на мозг // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1992. — Т. 92, вып. 4. — С. 81–88.
19. Улащик В. С. Электрофорез лекарственных веществ (экспериментально-клиническое исследование). — Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1974. — 27 с.
20. Улащик В. С. Новые методы и методики физической терапии. — Минск: Беларусь, 1986. — 176 с.
21. Манкевич С. М. Общие закономерности и частные методики электрофореза психотропных средств. — Автореф. дисс … канд. мед. наук. — М., 1984. — 18 с.
22. Лещинский А. Ф., Улащик В. С. Комплексное использование лекарственных средств и физических лечебных факторов при различной патологии. — Киев: Здоров’я, 1989. — 240 с.
23. Оржешковский В. В., Оржешковский В. В. Лекарственный электрофорез // Вестник физиотерапии и курортологии. — 2003. — № 2. — С. 120–128.