Алкогольная зависимость остаётся одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем многих стран современного мира. Весьма актуальна эта проблема и для Украины. Достаточно сказать, что только на диспансерном наркологическом учёте в нашей стране на 1.01.2007 г. состояло 628 379 человек, или 1344,15 пациентов на 100 тыс. населения [1] и это при том, что к врачам, согласно данным ВОЗ, обращается не более одной четверти от общего числа тех, кто действительно нуждается в специализированной наркологической помощи [2].

Современные знания о механизмах формирования алкогольной зависимости, к сожалению, весьма фрагментарны, что не позволяет разработать исчерпывающе эффективные методы лечения. В силу этих причин алкогольная зависимость протекает сегодня как хронически рецидивирующее заболевание.

В связи с этим оптимальным подходом к ведению зависимых от алкоголя больных, по мнению ВОЗ, является непрерывное амбулаторное наблюдение, способное обеспечить соблюдение больным режима поддерживающего лечения и таким образом минимизировать риски рецидивов и связанных с ними неблагоприятных последствий [3, 4].

Основными средствами медикаментозной поддерживающей терапии при алкогольной зависимости остаются препараты аверсивного действия, самым известным из которых является дисульфирам. Дисульфирам был синтезирован в 1946 г. J. Hald. Научно обоснованное использование сенсибилизирующих к алкоголю средств для лечения больных алкоголизмом началось с 1947 г., когда датский исследователь O. Martensen-Larsen установил, что тетраэтилтиурамдисульфид, применяемый при вулканизации каучука, обладает способностью сенсибилизировать организм человека по отношению к алкоголю [5]. Им было замечено, что у рабочих цехов, использовавших в производстве это вещество, приём алкогольных напитков вызывал неприятные вегетососудистые реакции. Упомянутый датский исследователь назвал тетраэтилтиурамдисульфид антабусом («anti-abuse», дословно — «противостоящий» злоупотреблению). Он полагал, что проблема лечения больных алкоголизмом решена. Действительно, антабус оказался более эффективным, чем многие, существовавшие в то время, средства.

Решением Всемирной организации здравоохранения антабус введён в Международную фармакопею под названием «дисульфирам».

За более чем полувековой период клинического применения дисульфирама мировое медицинское сообщество прошло все стадии известной эволюции взглядов на любое новое средство: «энтузиазм — разочарование — заслуженное место в повседневной практике». Наиболее наглядное представление об этой эволюции даёт динамика численности публикаций, посвящённых дисульфираму, в медицинских журналах мира, по данным информационной системы Национальной медицинской библиотеки США «MedLine» (рис. 1).

Рис. 1. Динамика численности публикаций, содержащих в названии слово «disulfiram», по результатам поиска в информационной системе MedLine. Всего обнаружено 1175 публикаций (по состоянию на 01.01.2007 г.)

Важно отметить, что большинство исследований и публикаций посвящены препарату эспераль производства Sanofi-Aventis, которому принадлежит первенство в разработке технологии производства дисульфирама и наибольшая доказательная база по его клиническому применению. Хорошо заметно, что пик интереса к дисульфираму наблюдался в конце 1970-х — начале 1980-х годов. Затем наступил спад, который продолжался до рубежа тысячелетий и, наконец, в последние годы наблюдается стабилизация с некоторыми признаками нового оживления интереса к данному препарату.

Это оживление, по крайней мере отчасти, связано с новыми данными об относительно более высокой противорецидивной активности дисульфирама по сравнению с другими средствами, предложенными для лечения алкоголизма, а именно по сравнению с налтрексоном [7] и акампросатом [8]. А если учесть стоимость последних, станет ясно, что во многих случаях дисульфирам, несмотря на свой «почтенный возраст», остаётся практически безальтернативным средством.

Следует отметить, что на динамику интереса к дисульфираму существенно влияли колебания интереса к проблемам, связанным с употреблением алкоголя вообще. Данные, представленные на рис. 2, свидетельствуют о том, что наибольшее количество статей, содержащих в названии дефиниции «alcoholism», «alcohol dependence» и «alcohol abuse» было опубликовано в 1988 году (всего 450 статей за год). В дальнейшем, вплоть до середины 1990-х годов, наблюдалось уменьшение числа подобных публикаций, и лишь в последние годы обозначился новый рост.

Рис. 2. Динамика численности публикаций, содержащих в названии слова «alcoholism», «alcohol dependence» и «alcohol abuse», по результатам поиска в информационной системе MedLine. Всего обнаружено 14 663 публикации (по состоянию на 01.01.2007 г.)

Как известно, дисульфирам специфически влияет на обмен алкоголя в организме. Алкоголь подвергается окислительным превращениям, проходя через фазы ацетальдегида и уксусной кислоты.

При участии алкогольдегидроксидазы (АДГ) этанол окисляется до ацетальдегида, а тот, в свою очередь, при участии ацетальдегидроксидазы (АЛДГ), обычно быстро окисляется до ацетата.

По современным данным, дисульфирам (эспераль) превращается в организме в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту (ДЭДКК) и другие метаболиты, блокирующие ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в обезвреживании алкоголя (в первую очередь АЛДГ). Нарушая ферментную биотрансформацию алкоголя, дисульфирам (эспераль) приводит к увеличению после приёма алкоголя концентрации ацетальдегида в крови (рис. 3).

Рис. 3. Схема ферментной биотрансформации алкоголя и действие на неё дисульфирама

Одновременно в крови снижается содержание калия. Ацетальдегид вызывает в организме ряд токсических эффектов, связанных в основном с нарушением кровообращения и дыхания: тахикардию, снижение артериального давления, учащение или ослабление дыхания, рвоту, гиперемию кожных покровов верхней части туловища. Кроме того, часто возникает головная боль, ощущения разбитости, общей слабости, тревога и страх. Собственно, именно эти субъективно неприятные эффекты и обеспечивают аверсивное действие дисульфирама в случае употребления алкоголя.

В последние годы появляются сообщения о целесообразности назначения дисульфирама при иных видах зависимости от психоактивных веществ и, в первую очередь, при кокаинизме. Считается, что дисульфирам может быть эффективным фармакологическим средством также и при злоупотреблении кокаином у лиц с опиоидной зависимостью, в том числе получающих поддерживающее лечение метадоном. Этот эффект дисульфирама связывают с его способностью подавлять бета-гидроксилазу дофамина, что приводит к появлению избыточного количества дофамина и сокращению синтеза норадреналина. Поскольку кокаин является мощным ингибитором обратного захвата катехоламинов, дисульфирам может притуплять влечение к кокаину или модифицировать состояние наркотического опьянения, уменьшая влечение к этому психостимулятору [9].

По счастью, распространённость кокаинизма в Украине невелика. Однако планы внедрения заместительной терапии для опиоманов могут подхлестнуть развитие этой формы зависимости в нашей стране, поскольку, как хорошо известно, употребление «уличного» кокаина является серьёзной проблемой среди клиентов метадоновых программ, которые таким образом повышают свой уровень бодрствования, сниженный метадоном. Кроме того, в нашей стране широко распространена зависимость от психостимуляторов кустарного изготовления, патогенез которой подобен патогенезу кокаинизма.

Из сказанного следует, что показания к применению дисульфирама в последние годы расширились. Сегодня таким показанием является не только алкогольная зависимость, но и зависимость от кокаина, а также различные их сочетания с иными аддиктивными состояниями [10–15].

В силу специфического механизма действия дисульфирам имеет обширный перечень абсолютных и относительных противопоказаний.

К абсолютным противопоказаниям относятся: эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, сахарный диабет), резко выраженный кардиосклероз, атеросклероз мозговых сосудов, пред- и постинфарктные состояния, аневризма аорты, коронарная недостаточность, гипертоническая болезнь II и III стадий, тяжёлые сосудистые заболевания головного мозга, сердечные и сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, туберкулёз лёгких с кровохарканьем, свежий туберкулёзный инфильтрат, бронхиальная астма, выраженная эмфизема лёгких, кровоточащая язва желудка, болезни печени и почек; болезни кроветворных органов, психические заболевания, инфекционные заболевания мозга, эпилепсия и эпилептиформные синдромы, полиневриты, невриты слухового и глазного нервов, глаукома, злокачественные опухоли, беременность, идиосинкразия к дисульфираму.

К относительным противопоказаниям относятся: остаточные явления органического поражения мозга, возраст старше 60 лет, эндартериит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травматическая болезнь, остаточные явления после инфекционного поражения головного мозга и инсульта, ранее перенесённые дисульфирамовые психозы.

Лечение дисульфирамом проводится под наблюдением врача. Дозу подбирают индивидуально. Оптимальные дозы (0,25–0,5 г/сут), как правило, хорошо переносятся и не дают осложнений даже при длительном применении. В отношении дозирования удобна схема деления единой таблетки 500 мг с насечками, как у эспераля. Таким образом, лечение начинают с целой таблетки, переходя на 1/2 (250 мг), а затем и на 1/4 таблетки (125 мг). Дозы дисульфирама ниже 0,15 г/сут быстро выводятся из организма и не вызывают необходимого эффекта — сенсибилизации к алкоголю.

Лечение алкогольной зависимости дисульфирамом обычно проводят по следующей схеме. Первую дисульфирам-алкогольную пробу проводят через 7–10 дней от начала лечения. После утреннего приёма 0,5–0,75 г дисульфирама больной принимает 20–30 мл алкогольного напитка, чаще 40% водки. Повторные пробы в стационарных условиях проводят через 1–2 дня, в амбулаторных — через 3–5 дней. При слабой реакции дозу алкогольного напитка увеличивают при очередной пробе на 10–20 мл. Максимальная доза водки — 100–120 мл.

Необходимо учитывать, что проведение дисульфирам-алкогольных проб относится к наиболее сложным и трудоёмким методам лечения алкогольной зависимости. Во время проб могут возникать такие опасные расстройства, как сосудистый коллапс или, наоборот, гипертонический криз, обмороки и т. п. В связи с этим использование активных методов лечения дисульфирамом требует осторожности и тщательного предварительного обследования больных.

Многолетний опыт свидетельствует о том, что дисульфирам-алкогольные реакции на спиртные напитки могут возникать даже спустя длительное (многие месяцы) время после прекращения употребления дисульфирама. Это обстоятельство свидетельствует о своеобразном сенсибилизирующем последействии этого препарата, о чём нужно обязательно информировать больных.

Устойчивые специфические схемы лечения неалкогольных зависимостей дисульфирамом пока не выработаны. Однако уже сейчас можно сказать, что применение данного препарата и в этом случае осуществляется с использованием суточных доз, обычных для лечения алкоголизма.

Известно, что препараты, имеющие общие синдромы-мишени, но разные механизмы действия, при совместном назначении могут давать полезный синергетический эффект, превышающий сумму эффектов каждого из них (эффект взаимного потенцирования). В этой связи всё большее внимание исследователей привлекает возможность сочетанного применения дисульфирама с иными средствами для лечения алкогольной зависимости, например, с блокаторами опиатных рецепторов.

Налтрексон и другие μ-опиоидные антагонисты, блокируя вызываемое алкоголем высвобождение дофамина в восходящем ядре (nucleus accumbens), существенно снижают потребление этанола в экспериментах на животных. У людей блокаторы опиатных рецепторов уменьшают степень позитивного подкрепления, выраженность эффекта удовольствия от употреблённого этанола. В результате снижается выраженность патологического влечения к алкоголю, увеличивает период воздержания от него.

Однако первые контролируемые испытания сочетаний дисульфирама и налтрексона не выявили существенного приращения противорецидивной антиалкогольной активности [16]. Вполне возможно, этот несколько обескураживающий результат обусловлен тем, что данные испытания проводились с участием пациентов, имеющих выраженные, коморбидные по отношению к алкогольной зависимости, психические расстройства. Поэтому интенсивные клинические исследования в данном направлении продолжаются [17].

Одна из проанализированных в ходе подготовки этой публикации статей имеет характерное название: «Дисульфирам возвращается» [18]. Более 50 лет эспераль активно используется в мировой медицинской практике лечения хронического алкоголизма, в том числе в Украине, не теряя свои позиции и внимание наркологов.

Литература

1. Показники здоров’я населення та використання ресурсів охорони здоров’я в Україні за 2006 рік: Збірник МОЗ. — Київ, 2007.
2. The World Health Report 2002 [Electronic resource]. — Mode of access: http://www.who.int/whr/2002/en/whr2002_annex14_16.pdf.
3. Ерышев О. Ф., Рыбакова Т. Г., Шабанов П. И. Алкогольная зависимость. Формирование, течение, противорецидивная терапия. — СПб: Элби-СПб, 2002. — 192 с.
4. Руководство по наркологии / Под. ред. Н. Н. Иванца. — М.: Медпрактика-М, 2002. — Т. 2. — 504 с.
5. Martensen-Larsen O. Five years’ experience with disulfiram in the treatment of alcoholics // Quarterly Journal of Studies on Alcohol. — 1953. — Vol. 14, № 3. — P. 406–418.
6. Стрельчук И. В. Острая и хроническая интоксикация алкоголем. — М.: Медицина, 1973. — 384 с.
7. De Sousa A., De Sousa A. A one-year pragmatic trial of naltrexone vs. disulfiram in the treatment of alcohol dependence // Alcohol and Alcoholism. — 2004. — Vol. 39, № 6. — P. 528–531.
8. De Sousa A, De Sousa A. An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcohol dependence // Alcohol and Alcoholism. — 2005. — Vol. 40, № 6. — P. 545–548.
9. Petrakis I. L., Carroll K. M., Nich C., Gordon L. T., McCance-Katz E. F., Frankforter T., Rounsaville B. J. Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone-maintained opioid addicts // Addiction. — 2000. — Vol. 95, № 2. — P. 219–228.
10. Petrakis I. L., Carroll K. M., Nich C., Gordon L. T., McCance-Katz E. F., Frankforter T., Rounsaville B. J. Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone-maintained opioid addicts // Addiction. — 2000. — Vol. 95, № 2. — P. 219–228.
11. George T. P., Chawarski M. C., Pakes J., Carroll K. M., Kosten T. R., Schottenfeld R. S. Disulfiram versus placebo for cocaine dependence in buprenorphine-maintained subjects: a preliminary trial // Biological Psychiatry. — 2000. — Vol. 47, № 12. — P. 1080–1086.
12. Carroll K. M., Nich C., Ball S. A., McCance E., Frankforter T. L., Rounsaville B. J. One-year follow-up of disulfiram and psychotherapy for cocaine-alcohol users: sustained effects of treatment // Addiction. — 2000. — Vol. 95, № 9. — P. 1335–1349.
13. Carroll K. M., Fenton L. R., Ball S. A., Nich C., Frankforter T. L., Shi J., Rounsaville B. J. Efficacy of disulfiram and cognitive behavior therapy in cocaine-dependent outpatients: a randomized placebo-controlled trial // Archives of General Psychiatry. — 2004. — Vol. 61, № 3. — P. 264–272.
14. Jofre-Bonet M., Sindelar J. L., Petrakis I. L., Nich C., Frankforter T., Rounsaville B. J., Carroll K. M. Cost effectiveness of disulfiram: treating cocaine use in methadone-maintained patients // Journal of Substance Abuse Treatment. — 2004. — Vol. 26, № 3. — P. 225–232.
15. Nich C., McCance-Katz E. F., Petrakis I. L., Cubells J. F., Rounsaville B. J., Carroll K. M. Sex differences in cocaine-dependent individuals’ response to disulfiram treatment // Addictive Behaviors. — 2004. — Vol. 29, № 6. — P. 1123–1128.
16. Petrakis I. L., Poling J., Levinson C., Nich C., Carroll K., Rounsaville B. J. Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders // Biological Psychiatry. — 2005. — Vol. 57, № 10. — P. 1128–1137.
17. Suh J. J., Pettinati H. M., Kampman K. M., O’Brien C. P. The status of disulfiram: a half of a century later // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2006. — Vol. 26, № 3. — P. 290–302.
18. O’Shea B. Disulfiram revisited // Hospital Medicine. — 2000. — Vol. 61, № 12. — P. 849–851.