История блокаторов опиатных рецепторов берёт своё начало с середины XX века, когда были синтезированы первые аллильные производные дериватов опия [1–3]. В результате экспериментальных испытаний полученных соединений выяснилось, что замещение метильной группы при атоме азота морфинанового ядра (рис. 1) более массивными углеводородными радикалами сопровождается существенным увеличением аффинитета (сродства) такой модифицированной молекулы к опиатным рецепторам головного мозга [4–6].

Рис. 1. Замещение метильной группы (–СН₃) при атоме азота морфинанового ядра опиоидов углеводородными радикалами (–R₃)

Известно, что для нормального прохождения нервного импульса через синапс необходимо, чтобы молекулы лигандов (веществ, способных взаимодействовать с соответствующими рецепторами, в данном случае — опиоидов) после взаимодействия с рецепторами постсинаптической мембраны быстро удалялись из синаптической щели или ферментативно разрушались в ней, дабы освободить место для следующей их порции. Возросший аффинитет упомянутых модифицированных опиоидов приводил к тому, что они дольше обычного задерживались на опиатных рецепторах, медленнее удалялись из синаптической щели и, следовательно, нарушали передачу нервных импульсов в синапсах системы эндогенных опиоидов, имеющих отношение к управлению восприятием болевых стимулов и к формированию эмоций. Таким образом, у синтезированных соединений появились свойства опийных антагонистов.

В процессе химического преобразования «чистых» опийных агонистов (наркотиков) были получены вещества с промежуточными свойствами, т. н. агонисты-антагонисты, а также «чистые» опийные антагонисты, что следует считать примером классического перехода количества (аффинитета к рецепторам) в качество (агонизм-антагонизм, рис. 2). При этом только «чистые» опийные антагонисты, а именно налоксон и налтрексон, могут быть с полным правом названы блокаторами опиатных рецепторов.

Рис. 2. Изменение свойств опиоидов (от агонистических к антагонистическим) по мере увеличения их аффинитета к опиатным рецепторам

За полвека клинического применения блокаторов опиатных рецепторов мировое медицинское сообщество прошло все стадии известной эволюции взглядов на любое новое средство: «энтузиазм → разочарование → заслуженное место в повседневной практике». Наиболее наглядное представление об этой эволюции даёт динамика численности публикаций, посвящённых блокаторам опиатных рецепторов, в медицинских журналах мира (рис. 3), по данным информационной системы Национальной медицинской библиотеки Соединённых Штатов Америки «MedLine» [7].

Рис. 3. Динамика численности публикаций, содержащих в названии слова «naloxone» или «naltrexone» по результатам поиска в информационной системе MedLine [7]

Хорошо заметно, что пик интереса к налоксону пройдён в 80-х годах XX столетия, в то время как число публикаций, посвящённых изучению налтрексона, непрерывно возрастает на протяжении последних тридцати пяти лет, т. е. с момента его синтеза и по настоящее время.

Сферы клинического применения налоксона и налтрексона определяются особенностями их фармакокинетики.

Налоксон — препарат короткого действия. Период его полувыведения из организма измеряется десятками минут, при этом из-за интенсивной биотрансформации в печени препарат малоэффективен при приёме внутрь, поэтому он назначается исключительно парэнтерально (внутримышечно или внутривенно).

В отличие от налоксона, налтрексон эффективен при приёме внутрь. При таком способе введения его действие наступает через 1–2 часа и продолжается до 24–48 часов. Столь длительное действие при пероральном приёме обусловлено тем, что основной метаболит налтрексона — 6-бета-налтрексол — также обладает свойствами блокатора опиатных рецепторов, при этом период его полувыведения (около 13 часов) примерно в 3 раза больше, чем период полувыведения самого налтрексона (около 4 часов).

В силу указанных обстоятельств налоксон применяется, главным образом, для лечения острых отравлений опиоидами, а налтрексон — в составе комплексной противорецидивной терапии состояний зависимости. Однако этот раздел «сфер влияния», как будет показано далее, весьма условен.

Налоксон в диагностике и лечении состояний зависимости от опиоидов

Лечение острых отравлений — не единственная область применения налоксона. Так, например, налоксон используют для определения наличия и тяжести зависимости от опиоидов [8]. Из-за возможных болезненных для больного проявлений синдрома отмены применяют налоксон по этому показанию, в основном, в случае бессознательного состояния пациента. При этом диагностические цели (определение вида психоактивного вещества, вызвавшего кому) и лечебные цели (неотложная помощь) назначения этого препарата могут быть достигнуты одновременно. Кроме того, налоксоновый тест проводят перед началом длительного противорецидивного лечения налтрексоном.

Налоксон в дозе 0,2–0,4 мг вводится внутривенно в течение 5 минут, подкожно или внутримышечно, после чего тщательно наблюдают за пациентом, пытаясь обнаружить ранние признаки синдрома отмены: расширение зрачков, тахипноэ, слезотечение, ринорею и потливость. Если в течение 15–30 минут нет реакции на введение налоксона, препарат вводят повторно внутривенно в дозе 0,4 мг или подкожно в дозе 0,4–0,8 мг и снова наблюдают за пациентом. Если и при повторном введении реакции на налоксон нет, то это свидетельствует об отсутствии физической зависимости от опиоидов на момент проведения настоящего исследования. Следует помнить о том, что налоксоновая проба может быть отрицательной в том числе и у больных опиоманией, находящихся в состоянии ремиссии.

Обычные (пероральные) лекарственные формы налтрексона в клинической практике

Налтрексон — один из немногих препаратов, который изначально был создан для лечения зависимости от опиоидов. Препарат имеет высокий аффинитет к μ-опиоидным рецепторам, принимается внутрь и не обладает психоактивными свойствами, что позволяет свести к минимуму риск злоупотребления им.

Лечение зависимости от опиоидов налтрексоном начинают сразу после завершения детоксикации и проведения теста с налоксоном (см. выше) в дозах 50 мг — для ежедневного приёма внутрь, по 100 мг — для приёма внутрь через день или по 150 мг — для приёма внутрь через 2 дня [9–11].

Налтрексон хорошо переносится пациентами. В литературе отмечается его способность оказывать умеренное стимулирующее влияние на больных, зависимых от опиоидов, благоприятно воздействовать на расстройства абулического и астенического круга [12, 13]. Однако, у некоторых больных в период адаптации к налтрексону повышается уровень тревоги и возрастает раздражительность. Появление дисфорических реакций при повторном введении налоксона рассматривается в качестве маркера незавершённости лечения синдрома отмены [14]. Частота иных побочных эффектов (тошноты, болей в животе и головной боли) сравнительно невелика. Наиболее серьёзным побочным эффектом является гепатотоксическое действие налтрексона, которое отмечено, однако, только при использовании очень высоких доз (1400–2100 мг в неделю).

Следует отметить, что налтрексон был официально одобрен в США как средство лечения опийной наркомании на основании данных о его фармакологических свойствах и при отсутствии прямых убедительных доказательств его клинической эффективности [9]. Основной проблемой, ограничивающей эффективность налтрексона, является низкий комплайенс и высокий уровень рецидивов после прекращения его приёма [15]. Использование специального вознаграждения за приём препарата [16, 17], применение налтрексона в сочетании с психотерапией и консультированием [18], семейной терапией [19], а также в ситуации контроля над пациентом со стороны органов правопорядка (условно освобождённые) [19, 20] существенно повышало комплайенс и эффективность налтрексоновой терапии.

Однако роль налтрексона в лечении состояний зависимости не ограничивается опиоманиями. Несмотря на то, что этанол, в отличие от опиоидов, сам не взаимодействует с опиатными рецепторами, его использование в клинике алкогольной зависимости является патогенетически обоснованным. В достаточно большом количестве экспериментальных работ было показано, что система эндогенных опиоидов тесно связана с дофаминергической, и наравне с последней непосредственно участвует в формировании алкогольной зависимости. Суть в том, что алкоголь, попадая в организм, под действием алкогольдегидрогеназы распадается на ряд метаболитов, основным из которых является ацетальдегид. В то же время алкоголь вызывает высвобождение из депо свободного дофамина. В результате конденсации ацетальдегида и дофамина образуется целый ряд эндогенных соединений непептидной структуры: тетрагидропапавералин, салсолинол, тетрагидро-β-карболин. Эти продукты конденсации алкоголя и дофамина способны взаимодействовать с опиатными рецепторами головного мозга и, таким образом, проявлять морфиноподобные свойства [21]. Согласно современным представлениям, именно поэтому налтрексон, как блокатор опиатных рецепторов, уменьшает эйфоризирующее и подкрепляющее действие этанола [22].

Проведено значительное количество двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследований эффективности препарата при алкогольной зависимости, данные которых неоднозначны. Определённая противоречивость результатов связывается с относительно короткими сроками проведения исследований (12 нед.) [9, 23, 24]. Но и более длительные (хотя и малочисленные) исследования не вносят достаточной ясности в окончательное решение вопроса [25, 26]. Большинство авторов всё же отмечают некоторое увеличение случаев полной абстиненции в процессе лечения препаратом или, во всяком, случае, уменьшение количества рецидивов после срывов (единичных употреблений алкоголя), а также уменьшение количества выпиваемого алкоголя у лиц, продолжающих его употреблять. Результаты цитируемых исследований [25] демонстрируют важность сочетания терапии налтрексоном с проведением регулярного консультирования больных и с когнитивно-поведенческой (или другой) психотерапией. Наряду с распространённой «американской методикой» непрерывного лечения налтрексоном существует методика финских учёных [27], базирующаяся на теории погашения И. П. Павлова. Согласно этой методике пациент принимает налтрексон только за несколько часов до предполагаемого употребления алкоголя. Авторы считают, что в этих случаях налтрексон блокирует эйфоригенный эффект алкоголя и постепенно «гасит» его подкрепляющее действие, что в свою очередь снижает частоту приёма алкоголя и его количество в случае употребления. Вне ситуаций, предполагающих приём алкоголя, пациент, согласно данной методике, налтрексон не принимает.

Как и при лечении опиомании, налтрексон зависимым от алкоголя назначают внутрь один раз в сутки в дозе 50 мг (хотя некоторые данные говорят о необходимости приёма не менее 100 мг в день). Существуют свидетельства [28] того, что при лечении алкогольной зависимости налтрексон эффективен только в том случае, когда уровень комплайенса составляет не менее 70–90% (ежедневный приём считается 100% комплайенсом). Кроме того, недавно было продемонстрировано, что данный препарат наиболее эффективен у больных с определённым подтипом опиатных μ-рецепторов, что определяется при генетическом анализе аллелей соответствующих генов, кодирующих данный рецептор [29].

В настоящее время проводятся исследования так называемой комбинированной терапии (например, фармакотерапии и поведенческой психотерапии) алкогольной зависимости, которые позволяют уточнить возможности фармакотерапии в целом, а также различных сочетаний препаратов. Так, в двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании [25], продолжавшемся 4 года и включавшем в себя 1383 больных алкогольной зависимостью, исследовали эффективность налтрексона, акампросата, стандартной когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) и сочетаний. Было показано, что налтрексон более эффективен, чем плацебо, только при отсутствии КПТ. В случае проведения КПТ все остальные препараты и их комбинации не отличались по эффективности друг от друга, видимо, в силу того что КПТ «перекрывала» эффект действия препаратов. При этом налтрексон уменьшал риск возникновения тяжёлого пьянства по сравнению с плацебо, снижал патологическое влечение к алкоголю, а также уменьшал количество дней тяжёлого пьянства. Качество жизни пациентов, получавших КПТ, оказалось лучше такового во всех других вариантах терапии.

Есть свидетельства того, что налтрексон также может быть эффективен и при иных аддикциях, а именно: при зависимости от никотина [30] и от γ-оксимасляной кислоты (ГОМК) [31]. Известно также, что налтрексон облегчает состояние лиц, страдающих клептоманией [32].

Следует отметить, что сфера потенциального применения налтрексона не исчерпывается состояниями зависимости. Активно исследуются возможности лечения налтрексоном девиантной гиперсексуальности у подростков [33], рассеянного склероза [34] и аутизма [35].

Пролонги налтрексона, как средство решения проблем комплайенса. Вивитрол

Как уже было сказано, основной причиной снижения эффективности лечения состояний зависимости налтрексоном является низкий комплайенс и высокий уровень рецидивов заболевания после прекращения приёма препарата [15]. В ходе трёх независимых исследований, выполненных в 2000 г., 2001 г. и 2002 г. соответственно (рис. 4), было показано, что количество пациентов, продолжающих принимать прописанный им налтрексон для перорального применения, с течением времени быстро убывает. Более того, около 50% от общего числа пациентов, которым был выписан налтрексон, никогда не возобновляют рецепт на него, несмотря на бесплатное обеспечение препаратом.

Рис. 4. Динамика прекращения приёма пациентами таблетированного налтрексона на примере зависимых от алкоголя [цит. по Harris K. M. et al. // Psychiatric Services. — 2004. — Vol. 55. — P. 221]

Одним из методов повышения комплайенса является использование депо-форм налтрексона, не требующих ежедневного приёма препарата.

Примером такой депо-формы является налтрексон в виде таблеток для имплантации (продетоксон) российского производства, который представляет собой комбинацию налтрексона в дозе 1000 мг и триамцинолона для предупреждения воспаления в месте имплантации [9, 36].

Однако имплантация твёрдой лекарственной формы — это, пусть и малая, но операция, требующая соответствующих условий и квалификации персонала.

Гораздо удобнее в обращении жидкие лекарственные депо-формы, допускающие обычное инъекционное введение.

На сегодня наиболее распространённой инъекционной лекарственной депо-формой налтрексона является препарат вивитрол. В одном флаконе вивитрола содержится 380 мг налтрексона в виде микросфер (диаметром примерно 100 мкм). Микросферы представляют собой медленно рассасывающуюся в мышечной ткани полимерную полилактидеко-гликолидную (ПЛГ) матрицу с внедрённым в неё активным препаратом. После введения вивитрола налтрексон выделяется из микросфер, достигая пиковых концентраций в течение 3 дней (рис. 5). В дальнейшем вследствие диффузии и рассасывания полимерной матрицы налтрексон выделяется в течение более чем 30 дней [37, 38].

Рис. 5. Динамика концентрации налтрексона в плазме крови пациента при его пероральном приёме и при введении препарата вивитрол [цит. по Dunbar J. L. et al. // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. — 2006. — Vol. 30, № 3. — P. 480–490]

Из-за того, что концентрация препарата в плазме крови остаётся практически постоянной на протяжении длительного времени, фармакологические эффекты вивитрола существенно отличаются от аналогичных эффектов пероральной формы налтрексона. Эффективность препарата для лечения алкогольной зависимости в виде достижения и стабилизации ремиссии была продемонстрирована в двойных слепых рандомизированных исследованиях [39]. Было показано, что спустя шесть месяцев комбинированной психосоциальной терапии с применением вивитрола количество «пьяных» дней снизилось в 22,8 раза, по сравнению с исходным уровнем, и было на 90% меньше, чем при комбинированной психосоциальной терапии с применением плацебо (рис. 6).

Рис. 6. Количество «пьяных» дней перед началом терапии и спустя шесть месяцев психосоциальной терапии с плацебо и c вивитролом [цит. по O’Malley S. S. et al. // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2007. — Vol. 279, № 5. — P. 507–512]

Примечание:
* — психосоциальная терапия осуществлялась по модели BRENDA [40].

Удобный режим применения вивитрола — 1 раз в 4 нед. — помогает решить проблему комплаентности. Согласно результатам специального исследования [39], 60% пациентов оказались в состоянии успешно завершить 24-недельную (168 дней) программу лечения вивитролом. Таким образом, показатель комплаентности при лечении вивитролом на порядок выше, чем соответствующий показатель при лечении пероральным налтрексоном (см. рис. 4).

Как показали проведённые исследования, вивитрол в целом хорошо переносится. В отличие от перорального налтрексона для вивитрола не описано токсическое влияние на печень, что, вероятно, связано с меньшим синтезом производных, включая 6-бета-налтрексол, за счёт сниженного пресистемного метаболизма в печени, а также с тем, что суммарная месячная доза препарата при назначении вивитрола (380 мг) почти в 4 раза ниже, чем при назначении перорального налтрексона (50 мг/сутки × 30 суток = 1500 мг). Поэтому вивитрол может применяться у больных с лёгкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (классы A и B по Чайлд–Пью). Наиболее частыми побочными явлениями в клинических исследованиях были тошнота, местные реакции и головная боль. Поскольку метаболизм вивитрола происходит без участия цитохрома P-450, не предполагается влияния индукторов и ингибиторов системы цитохрома на метаболизм вивитрола, что значительно снижает риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами [39].

Анализ приведённых в данном обзоре источников свидетельствует о том, что процесс создания новых блокаторов опиатных рецепторов и разработки их новых лекарственных форм развивался в направлении повышения селективности, снижения числа и выраженности побочных эффектов, а также увеличения длительности действия и удобства применения. Основной целью этих усилий было повышение приверженности пациентов с зависимостью от психоактивных веществ (в первую очередь от опиоидов и алкоголя) к проводимой терапии и, в конечном счёте — повышение качества жизни этой категории больных.

По совокупности свойств, вершиной этой эволюции сегодня следует считать пролонг налтрексона для инъекционного внутримышечного введения препарат вивитрол.

Литература

1. Blumberg H., Dayton H. B., Wolf P. S. Counteraction of narcotic antagonist analgesics by the narcotic antagonist Naloxone // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. — 1966. — Vol. 123, № 3. — P. 755–758.
2. Foldes F. F., Davidson G. M., Duncalf D., Kuwabara S., Siker E. S. The respiratory, circulatory, and analgesic effects of naloxone-narcotic mixtures in anaesthetized subjects // Canadian Anaesthetists’ Society Journal. — 1965. — Vol. 12, № 6. — P. 608–621.
3. Jasinski D. R., Martin W. R., Haertzen C. A. The human pharmacology and abuse potential of N-allylnoroxymorphone (naloxone) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1967. — Vol. 157, № 2. — P. 420–426.
4. Osterlitz H. W., Watt A. J. Kinetic parameters of narcotic agonists and antagonists, with particular reference to N-allylnoroxymorphone (naloxone) // British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. — 1968. — Vol. 33, № 2. — P. 266–276.
5. Smits S. E., Takemori A. E. Quantitative studies on the antagonism by naloxone of some narcotic and narcotic-antagonist analgesics // British Journal of Pharmacology. — 1970. — Vol. 39, № 3. — P. 627–638.
6. Takemori A. E., Kupferberg H. J., Miller J. W. Quantitative studies of the antagonism of morphine by nalorphine and naloxone // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1969. — Vol. 169, № 1. — P. 39–45.
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov [Electronic resource].
8. Минко А. И., Линский И. В. Наркология. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: Эксмо, 2004. — 736 с.
9. Крупицкий Е. М., Илюк Р. Д., Ерышев О. Ф., Цой-Подосенин М. В. Современные фармакологические методы стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов в наркологии // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. — 2009. — № 1. — С. 12–28.
10. Lee M. C. et al. Duration of occupancy of opiate receptors by naltrexone // Journal of Nuclear Medicine. — 1988. — Vol. 29. — P. 1207–1211.
11. O’Brien C. P., Greenstein R., Mintz J., Woody G. E. Clinical experience with naltrexone // American Journal of Drug and Alcohol Abuse. — 1975. — Vol. 2. — P. 365–377.
12. Сиволап Ю. П., Савченков В. А., Янушкевич М. В., Вандыш М. В. К оценке роли различных классов лекарственных средств в терапии опиоидной зависимости [Электронный ресурс] // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6, № 3. — Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com.
13. Литвинцев С. В. Организация наркологической помощи в Вооружённых Силах РФ на современном этапе // Вопросы наркологии. — 2002. — № 1. — С. 3–7.
14. O’Brien C. P. Recent developments in pharmacotherapy of substance abuse // Journal of Consulting and Clinical Psychology. — 1996. — Vol. 64, № 4. — P. 677–686.
15. Kleber H. D., Kosten T. R. Naltrexone induction: psychologic and pharmacologic strategies // Journal of Clinical Psychiatry. — 1984. — Vol. 45. — P. 29–38.
16. Grabowski J. Effects of contingent payment on compliance with a naltrexone regimen // American Journal of Drug and Alcohol Abuse. — 1979. — Vol. 6, № 3. — P. 355–365.
17. Meyer R. E. et al. The heroin stimulus. — New York, 1979. — Р. 23–38, 93–118, 215–245.
18. Callahan E. J., Rawson R. A., McCleave B. et al. The treatment of heroin addiction: naltrexone alone and with behavior therapy // International Journal of Addiction. — 1980. — Vol. 15, № 6. — P. 795–807.
19. Cornish J. W., Metzger D., Woody G. E. et al. Naltrexone pharmacotherapy for opioid dependent federal probationers // Journal of Substance Abuse Treatment. — 1997. — Vol. 14, № 6. — P. 529–534.
20. Trennant F. S., Rawson R. A., Cohen A. I., Mann A. Clinical experience with naltrexone in suburban opioid addicts // Journal of Clinical Psychiatry. — 1984. — Vol. 45, № 9. — P. 42–45.
21. Анохина И. П. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости // Руководство по наркологии. — М., 2002. — Т. 1. — С. 33–41.
22. Anton R. F., Swift R. M. Current phramacotherapies of alcoholism: a US perspective // American Journal of Addiction. — 2003. — Vol. 12. — P. 53–68.
23. O’Malley S. S., Jaffe A. J., Chang G. et al. Naltrexone and copying skills therapy for alcohol dependence: a controlled study // General Psychiatry. — 1992. — Vol. 49. — P. 881–887.
24. Volpicelli J. R., Alterman A. I., Hayashida M., O’Brien C. P. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence // General Psychiatry. — 1992. — Vol. 49. — P. 876–880.
25. Anton R. F., O’Malley S. S., Ciraulo D. A. et al. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 2003–2017.
26. Carmen B., Angeles M., Ana M., Maria A. J. Efficacy and safety naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review // Addiction. — 2004. — Vol. 99. — P. 811–828.
27. Sinclair J. D. Evidence about the use of naltrexone and different ways of using it in the treatment of alcoholism // Alcohol and Alcoholism. — 2001. — Vol. 36. — P. 2–10.
28. Volpicelli J. R., Rhines K. C., Rhines K. C. et al. Naltrexone alcohol dependence. Role of subjective compliance // Archives of Psychiatry. — 1997. — Vol. 54. — P. 737–742.
29. Anton R., Oroszi G., O’Malley S. et al. An evaluation of opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response the treatment of alcohol dependence: results from the combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence (COMBINE) study // Archives of Psychiatry. — 2008. — Vol. 65, № 2. — P. 135–144.
30. Byars J. A., Frost-Pineda K., Jacobs W. S., Gold M. S. Naltrexone augments the effects of nicotine replacement therapy in female smokers // Journal of Addictive Diseases. — 2005. — Vol. 24, № 2. — P. 49–60.
31. Caputo F., Vignoli T., Lorenzini F., Ciuffoli E., Re A. D., Stefanini. Suppression of craving for gamma-hydroxybutyric acid by naltrexone administration: three case reports // Clinical Neuropharmacology. — 2005. — Vol. 28, № 2. — P. 87–89.
32. Grant J. E. Outcome study of kleptomania patients treated naltrexone: a chart review // Clinical Neuropharmacology. — 2005. — Vol. 28, № 1. — P. 11–14.
33. Ryback R. S. Naltrexone in the treatment of adolescent sexual offenders // Journal of Clinical Psychiatry. — 2004. — Vol. 65, № 7. — P. 982–986.
34. Agrawal Y. P. Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis // Medical Hypotheses. — 2005. — Vol. 64, № 4. — P. 721–724.
35. Ремшмидт X. Аутизм. Клинические проявления, причины и лечение [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.autism.ru/read.asp?id=151&vol=21.
36. http://www.hippocrat.info/prodetokson.htm [Электронный ресурс].
37. Bartus R. T., Emerich D. F., Hotz J. et al. Vivitrex, an injectable, extended-release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of efficacy for 1 month in rats // Neuropsychopharmacology. — 2003. — Vol. 28. — P. 1973–1982.
38. Johnson B. A., Ait-Daoud N., Aubin H. J. et al. A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex) in patients with alcohol dependence // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. — 2004. — Vol. 28. — P. 1356–1361.
39. Garbutt J. C., Kranzler H. R., O’Malley S. S. et al. Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial // JAMA. — 2005. — Vol. 293. — P. 1617–1625.
40. Volpicelli J. R., Pettinati H. M., McLellan A. T., O’Brien C. P. Combining medication and psychosocial treatments for addictions. The BRENDA approach. — Guilford Press, 2001. — 208 p.