Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 90% жителей планеты употребляют алкогольные напитки, причём не менее 40% употребляют алкоголь ежемесячно, что сопряжено с высоким риском появления проблем со здоровьем. Около 10% мужчин и 3–5% женщин употребляют алкоголь ежедневно. Кроме характерных изменений в головном мозге, чрезмерное употребление алкоголя вызывает многочисленные нарушения в работе практически всех систем организма, приводит к возникновению полиорганной патологии. Поэтому неудивительно, что в большинстве стран мира болезни, связанные с употреблением алкоголя, находятся на 3–4-м месте среди причин смерти [1, 2]. Актуальна проблема алкогольной зависимости и для Украины. Только на диспансерном наркологическом учёте в нашей стране на 1.01.2007 г. состояли 628 379 чел., или 1344,1 пациента на 100 тыс. населения [3].
Синдром зависимости от алкоголя — это психопатологическая ипостась состояния хронической интоксикации. Не случайно лечение таких больных начинается с ликвидации метаболических последствий длительного воздействия этанола на организм пациента. В связи с этим привлекает внимание препарат цитофлавин, спектр действия которого, как представляется, вполне соответствует задачам начального этапа лечения больных, зависимых от алкоголя, задачам детоксикации. Цитофлавин, производимый научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан» (Российская Федерация), — это прозрачный раствор желтоватого цвета, каждый миллилитр которого содержит 100 мг янтарной кислоты, 10 мг никотинамида, 20 мг рибоксина (инозина), 2 мг рибофлавина мононуклеотида (рибофлавина), а также вспомогательные вещества: N-метилглюкамин (меглумин), натрия гидроксид и воду для инъекций. Выпускается в виде раствора для внутривенного введения.
Фармакологические эффекты препарата обусловлены комплексным влиянием веществ, которые входят в его состав. Препарат стимулирует дыхание и выработку энергии в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) через шунт Робертса. Цитофлавин улучшает коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения, расстройства чувствительности и интеллектуально-мнестические функции мозга. Имеет пробуждающее действие при назначении пациентам с угнетённым вследствие наркоза сознанием.
Внутриклеточное взаимодействие никотинамида, рибоксина и рибофлавина мононуклеотида стимулирует образование важных эндогенных окислительно-восстановительных ферментов — флавинадениннуклеотида (ФАД) и никотинамид-адениндинуклеотидфосфата (НАДФ), которые играют важную роль в клеточном и тканевом дыхании. При внутривенной инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчёте на неразбавленный цитофлавин) янтарная кислота и рибоксин (инозин) утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются.
Рибоксин (инозин) метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты с последующим её окислением. В незначительном количестве выделяется почками. Никотинамид быстро распределяется по всем тканям, проникает сквозь плаценту и в грудное молоко, метаболизируется в печени с образованием никотинамида — метилникотинамида, выводится почками. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа, стационарный объём распределения — около 60 литров, общий клиренс — около 0,6 л/мин. Рибофлавин распределяется неравномерно: наибольшее количество — в миокарде, печени, почках. Период полувыведения из плазмы составляет около 2 часов, стационарный объём распределения — около 40 литров, общий клиренс — около 0,3 л/мин. Проникает через плаценту и в молоко матери. Связывается с белками плазмы — 60 %. Выводится почками, частично в форме метаболита; в высоких дозах преимущественно в неизменном виде.
Цитофлавин применяют для лечения острого нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторной (сосудистой) энцефалопатии 1–2-й стадии и последствий нарушений мозгового кровообращения (хроническая ишемия мозга); токсической и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, а также после угнетения сознания вследствие наркоза. У взрослых цитофлавин применяется исключительно внутривенно капельно в разведении на 100–200 мл 5–10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида 1–2 раза в сутки с интервалом между введениями 8–12 часов на протяжении 10 дней. При быстром капельном введении возможно появление нежелательных реакций, которые не требуют отмены препарата: гиперемии кожных покровов разной степени выраженности, ощущения жара, горечи и сухости во рту, першения в горле. При продолжительном приёме высоких доз возможно возникновение транзиторной гипогликемии, гиперурикемии, обострение подагры. Очень редко могут возникнуть кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области и в области грудины, одышка, тошнота, головная боль, оглушённость, «пощипывание» в носу, побледнение кожных покровов разной степени выраженности, кожный зуд.
Противопоказаниями к назначению цитофлавина являются индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, период кормления грудью. Больным, которые находятся на искусственной вентиляции лёгких, не рекомендуется введение препарата при снижении парциального давления кислорода в артериальной крови менее чем 60 мм рт. ст. С осторожностью назначают препарат при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии. В случае передозировки необходимо симптоматичное лечение, т. к. специфического антидота не существует. При критических состояниях применение препарата должно проводиться после нормализации показателей центральной гемодинамики. Возможно снижение уровня глюкозы в крови (что необходимо учитывать при назначении), во время лечения препаратом моча может приобретать светло-жёлтую окраску.
Такие ингредиенты цитофлавина, как янтарная кислота, инозин и никотинамид вполне совместимы с другими лекарственными средствами. А вот рибофлавин, также входящий в состав препарата, уменьшает активность ряда антибиотиков: доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Кроме того, он несовместим со стрептомицином. Хлорпромазин, имизин, амитриптилин за счёт блокады флавинокиназы активируют включение рибофлавина во флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой. Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. Препарат уменьшает и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва). Цитофлавин совместим с препаратами, которые стимулируют гемопоэз, антигипоксантами, анаболическими стероидами. Таким образом, фармакологические свойства цитофлавина позволяют предполагать, что он может быть полезен при назначении зависимым от алкоголя пациентам на этапе детоксикации.
В связи с вышеизложенным целью настоящей работы была оценка эффективности и безопасности препарата цитофлавин в комплексной терапии больных алкоголизмом на этапе купирования синдрома отмены алкоголя.
Дизайн, контингент и методы исследования
Работа имела дизайн открытого сравнительного клинического исследования в параллельных группах без плацебо-контроля. Общая продолжительность исследования в обеих группах сравнения составила 10 дней. На протяжении этого периода имели место 7 встреч каждого пациента со своим исследователем (визитов), при этом визит № 1 был посвящён скринингу (предварительному исследованию с назначением даты госпитализации), а ежедневные визиты №№ 2–6 (1–5-й дни лечения соответственно) и завершающий визит № 7 охватывали период купирования синдрома отмены алкоголя и острых постинтоксикационных расстройств. Необходимо лишний раз подчеркнуть, что термин «визит», характерный для лексики клинических испытаний, в данном тексте условен, т. к. все пациенты, принимавшие участие в исследовании, на протяжении всего периода наблюдений находились в стационаре.
В исследование были включены 60 пациентов, которым в соответствии с критериями МКБ-10 был выставлен диагноз «синдром отмены алкоголя» (F10.3). Все больные планово (после скринингового визита накануне) госпитализировались в отделения Харьковской городской клинической наркологической больницы № 9 (клинической базы Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (ИНПН АМНУ, г. Харьков)). При госпитализации пациенты случайным образом включались в одну из двух исследовательских групп (30 пациентов — основная группа и 30 пациентов — контрольная группа). Средние значения возраста, массы тела и некоторых показателей алкогольного анамнеза у больных основной и контрольной групп на момент начала исследования представлены в табл. 1.
Таблица 1
Средние значения возраста, массы тела и некоторых показателей алкогольного анамнеза у больных основной и контрольной групп на момент начала исследования
| Показатель, единица измерения | Средние величины (M±m) | |
| Основная группа (n = 30) |
Контрольная группа (n = 30) | |
| Возраст, лет | 40,60±1,680 | 41,73±1,793 |
| Масса тела, кг | 74,93± 1,246 | 75,80± 1,282 |
| Общий стаж алкоголизации (эпизодической + систематической), лет | 13,63± 0,653 | 13,87± 0,645 |
| Стаж систематической алкоголизации, лет | 11,47± 0,753 | 11,60± 0,556 |
| Попыток прекратить алкоголизацию, всего | 4,10± 0,337 | 4,37± 0,364 |
| Попыток прекратить алкоголизацию, с ремиссией | 1,67± 0,154 | 2,10± 0,251 |
| Суммарная длительность всех ремиссий, лет | 2,58± 0,289 | 2,73± 0,353 |
| Соотношение суммарной длительности всех ремиссий к стажу систематической алкоголизации | 0,23± 0,026 | 0,22± 0,023 |
| Длительность периода с момента окончания послед ремиссии до момента госпитализации, мес. | 14,23± 1,576 | 11,46± 0,976 |
| Суточная доза алкоголя, грамм абс. этанола | 218,6± 17,726 | 215,0± 16,718 |
| Кратность употребления алкоголя (в течение суток) | 2,27± 0,214 | 2,39± 0,240 |
Примечание:
* — различия между основной и контрольной группами достоверны
(p < 0,05).
Эти данные указывают на то, что выделенные группы сравнения являются вполне сопоставимыми по основным указанным параметрам и, следовательно, пригодными для компаративного анализа результатов стандартного и исследуемого видов лечения.
Схема детоксикационной терапии больных, зависимых от алкоголя, носила комплексный характер (табл. 2).
Таблица 2
Схемы комплексной терапии в группах сравнения на этапах лечения
| Тип терапии (препараты, дозы, режим введения) | Основная группа | Контрольная группа |
|
+ | + |
Исследуемая терапия: |
+ | – |
Примечания:
«+» — данный вид терапии применяется в данной группе;
«–» — данный вид терапии не применяется в данной группе.
В ходе исследования для оценки текущего состояния пациентов и, соответственно, эффективности и переносимости применявшегося лечения использовался комплекс клинических, психометрических и лабораторных методов исследования.
Клинико-психопатологический метод был основным в оценке состояния больных на протяжении исследования. Интерпретация данных, полученных с помощью любых других методов, осуществлялась в процессе сопоставления с результатами клинико-психопатологического исследования, которое проводилось в соответствии с критериями Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) [4].
На протяжении лечения больные обеих групп ежедневно проходили тест на присутствие паров алкоголя в выдыхаемом воздухе (алко-тест). Для мониторинга синдрома отмены алкоголя на протяжении лечения осуществлялись ежедневный контроль витальных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела и т. п.) и четырёхкратная (при поступлении, а также на 3-й, 5-й и 10-й дни лечения) оценка выраженности абстинентных явлений при помощи скрининг-теста CIWA-Ar [5, 6]. Дважды, при поступлении и на 10-й день наблюдения, оценивались интенсивность и структура патологического влечения к алкоголю при помощи глоссария Н. В. Чередниченко — В. Б. Альтшуллера [7]. Обработка полученных данных велась методами математической статистики (дисперсионный, корреляционный, регрессионный анализ) [8, 9] на ПЭВМ с помощью программ SPSS 15.0 и Excel (из пакета Mіcrosoft Offіce 2003).
Результаты и обсуждение
Изменения показателей гемодинамики — систолического артериального давления (АД), диастолического АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также температуры тела (t °C) являются важнейшими объективными проявлениями того мощного гомеостатического стресса, которым, по сути, всегда является переход от систематической алкоголизации к трезвости. Вот почему данным показателям уделялось пристальное внимание (рис. 1, 2).
|
|
| А | Б |
Рис. 1. Динамика усреднённых величин систолического (А) и диастолического (Б) артериального давления у больных основной и контрольной групп на протяжении наблюдения
Примечание:
* — различия между основной и контрольной группами достоверны
(p < 0,05).
|
|
| А | Б |
Рис. 2. Динамика усреднённых величин частоты сердечных сокращений (А) и температуры тела (Б) у больных основной и контрольной групп на протяжении наблюдения
Примечание:
* — различия между основной и контрольной группами достоверны
(p < 0,05).
Несложно заметить, что изменения всех упомянутых физиологических параметров носят однотипный характер. Сначала (с 1-го по 3–5-й визит) наблюдается их возрастание, затем (с 3-го по 7-й визит) — снижение. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что на этапе купирования синдрома отмены у пациентов, получавших стандартную терапию вместе с терапией цитофлавином (основная группа), нормализация показателей гемодинамики наступала существенно раньше (рис. 1А, 1Б и 2А), чем у пациентов, получавших только стандартную терапию (контрольная группа).
В результате с 3-го визита по 7-й (2–10-й день с момента начала терапевтической программы) показатели гемодинамики (систолическое и диастолическое АД, ЧСС) оказались в основной группе достоверно (p < 0,05) ниже, чем в контрольной группе (рис. 1А, 1Б и 2А). Что касается температуры тела, то по данному параметру достоверных различий между основной и контрольной группами на всём протяжении исследования не наблюдалось. Из приведённых данных следует, что цитофлавин на этапе купирования синдрома отмены алкоголя существенно уменьшает силу гомеостатического стресса, связанного с переходом от систематической алкоголизации к трезвости, что проявляется ускоренной нормализацией показателей гемодинамики.
Динамика усреднённых результатов скрининг-теста для оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома CIWA-Ar (The Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-Revised) на протяжении купирования синдрома отмены алкоголя у больных основной и контрольной групп представлена в табл. 3. Хорошо заметно, что различные проявления синдрома отмены алкоголя, учитываемые скрининг-тестом CIWA-Ar (тошнота и/или рвота, тактильные расстройства, зрительные расстройства, слуховые расстройства, тремор, пароксизмальный пот, тревога, головная боль и/или тяжесть в голове, возбуждение, нарушение ориентировки и помрачение сознания), достигают максимальной степени выраженности на момент визита № 4 (3-й день прекращения алкоголизации), а затем начинают уменьшаться.
Таблица 3
Динамика усреднённых результатов скрининг-теста CIWA-Ar на протяжении купирования синдрома отмены алкоголя
| Проявления (симптом) синдрома отмены алкоголя | Средняя степень выраженности в балах (M±m) | |||
| 1-й визит (1-й день) |
4-й визит (3-й день) |
6-й визит (5-й день) |
7-й визит (10-й день) | |
| Основная группа | ||||
| Тошнота или рвота | 0,33±0,09 | 0,83±0,22 | 0,45±0,14 | 0,00±0,00 |
| Тактильные расстройства | 0,43±0,09 | 1,45±0,23 | 0,90±0,15 | 0,00±0,00 |
| Зрительные расстройства | 2,13±0,16 | 2,76±0,13 | 2,38±0,15 | 0,34±0,09 |
| Слуховые расстройства | 2,23±0,16 | 2,59±0,15 | 2,45±0,15 | 0,34±0,09 |
| Тремор | 3,13±0,10 | 3,62±0,22 | 2,62±0,22 | 0,38±0,09 |
| Пароксизмальный пот | 2,73±0,23 | 2,76±0,17 | 1,76±0,17 | 0,62±0,09 |
| Тревога | 2,80±0,20 | 3,97±0,21 | 2,48±0,13 | 1,38±0,09 |
| Нарушение ориентировки и помрачение сознания | 0,07±0,05 | 0,34±0,09 | 0,10±0,06 | 0,00±0,00 |
| Головная боль, тяжесть в голове | 0,20±0,07 | 0,38±0,14 | 0,10±0,06 | 0,31±0,09 |
| Возбуждение | 0,33±0,09 | 0,66±0,17 | 0,41±0,09 | 0,24±0,08 |
| Всего | 14,40±0,58 | 19,34±0,87 | 13,66±0,78 | 3,62±0,17 |
| Контрольная группа | ||||
| Тошнота или рвота | 0,27±0,08 | 1,67±0,23 | 0,80±0,20 | 0,00±0,00 |
| Тактильные расстройства | 0,30±0,09 | 1,47±0,22 | 1,03±0,17 | 0,00±0,00 |
| Зрительные расстройства | 2,10±0,13 | 2,70±0,14 | 2,37±0,12 | 0,37±0,09 |
| Слуховые расстройства | 2,00±0,19 | 2,73±0,14 | 2,37±0,10 | 0,15±0,07 |
| Тремор | 3,13±0,09 | 4,57±0,20** | 3,57±0,20** | 0,48±0,10 |
| Пароксизмальный пот | 2,33±0,19 | 3,50±0,18** | 2,50±0,18** | 0,48±0,10 |
| Тревога | 2,63±0,18 | 4,20±0,18** | 2,73±0,14** | 1,48±0,10 |
| Нарушение ориентировки и помрачение сознания | 0,13±0,06 | 0,40±0,09 | 0,23±0,08 | 0,00±0,00 |
| Головная боль, тяжесть в голове | 0,27±0,08 | 1,00±0,19 | 0,53±0,12 | 0,37±0,09 |
| Возбуждение | 0,43±0,09 | 0,63±0,16 | 0,77±0,14* | 0,37±0,09 |
| Всего | 13,60±0,49 | 22,87±0,89** | 16,90±0,91** | 3,70±0,16 |
Примечания:
* — различия с основной группой достоверны (p < 0,05);
** — различия с основной группой достоверны (p < 0,01).
При этом в основной группе больных редукция некоторых симптомов синдрома отмены наступала быстрее, чем в контрольной, что выразилось (табл. 3) в достоверно (p < 0,05) меньших степенях выраженности тошноты или рвоты (визит № 4), тремора (визиты №№ 4–6), пароксизмального пота (визиты №№ 4–6), тяжести в голове или головной боли (визиты №№ 4–6) и, как следствие, тяжести синдрома отмены алкоголя в целом (визиты №№ 4–6). Поскольку, как уже было сказано, на этапе купирования синдрома отмены основная группа отличалась от контрольной только тем, что в ней помимо стандартной терапии применялся цитофлавин, ускоренную редукцию упомянутых выше симптомов и синдрома отмены алкоголя в целом следует считать обусловленной действием именно этого препарата.
Патологическое влечение к алкоголю (ПВА) является стержневым симптомом синдрома зависимости от этого психоактивного вещества. Именно ПВА становится основной причиной алкогольных эксцессов во время лечения и рецидивов алкоголизации в посттерапевтическом периоде. Динамика усреднённой выраженности ПВА, его компонентов и их составляющих у обследованных основной и контрольной групп на протяжении лечения представлена в табл. 4.
Таблица 4
Динамика усреднённой выраженности патологического влечения к алкоголю (ПВА), его компонентов и их составляющих у обследованных из основной (А) и контрольной (Б) групп на протяжении лечения
| Компоненты ПВА и их составляющие | Величины компонентов ПВА, баллы (M±m) | ||||
| Основная группа | Контрольная группа | ||||
| 1-й визит (1-й день) |
7-й визит (10-й день) |
1-й визит (1-й день) |
7-й визит (10-й день) | ||
| Аффективный | Субдепрессия | 1,43±0,10 | 1,34±0,10 | 1,37±0,11 | 1,19±0,11 |
| Тревога | 1,80±0,15 | 1,31±0,13 | 1,87±0,16 | 1,37±0,12 | |
| Эмоциональная лабильность | 0,80±0,10 | 0,79±0,10 | 0,90±0,12 | 0,85±0,13 | |
| Дисфория | 0,87±0,13 | 0,62±0,09 | 0,93±0,14 | 0,74±0,10 | |
| В целом | 4,90±0,28 | 4,07±0,24 | 5,07±0,28 | 4,15±0,22 | |
| Вегетативный | Сновидения | 1,10±0,19 | 0,48±0,09 | 1,13±0,18 | 0,81±0,08* |
| Мимические реакции | 0,90±0,06 | 0,48±0,09 | 0,93±0,05 | 0,81±0,08* | |
| Изменения аппетита | 1,00±0,14 | 0,34±0,09 | 1,17±0,14 | 0,78±0,12* | |
| В целом | 3,00±0,22 | 1,31±0,15 | 3,23±0,24 | 2,41±0,17** | |
| Идеаторный | Отношение к алкоголю | 1,73±0,11 | 1,34±0,09 | 1,70±0,10 | 1,41±0,10 |
| Отношение к лечению | 1,00±0,14 | 0,90±0,11 | 0,93±0,14 | 0,67±0,09 | |
| В целом | 2,73±0,21 | 2,24±0,16 | 2,63±0,20 | 2,07±0,13 | |
| Поведенческий компонент | 0,90±0,13 | 0,86±0,10 | 0,83±0,12 | 0,78±0,10 | |
| ПВА в целом | 11,53±0,48 | 8,48±0,35 | 11,77±0,46 | 9,41±0,31 | |
Примечания:
* — различия с соответствующим визитом основной группы достоверны
(p < 0,05);
** — различия с соответствующим визитом основной группы достоверны
(p < 0,01).
Хорошо заметно, что на протяжении 10 дней наблюдения интенсивность ПВА заметно снизилась, что легко объяснить купированием тягостных явлений синдрома отмены алкоголя.
Наряду с общими чертами в характере редукции ПВА были обнаружены достоверные различия между группами сравнения.
При покомпонентном сравнительном анализе было установлено, что в основной группе выраженность всех составляющих (расстройств аппетита, сновидений, мимических реакций) вегетативного компонента ПВА на 10-й день лечения оказалась достоверно меньшей, чем в контрольной группе.
Поскольку основная группа отличалась от контрольной только тем, что в ней помимо стандартной терапии применялся цитофлавин, все приведённые выше различия следует считать результатом действия данного препарата.
Соблюдение режима трезвости пациентами оценивали при каждом их визите по результатам алко-теста, а также путём ретроспективного анамнестического анализа периода, прошедшего с момента каждого предыдущего визита. Динамика количества лиц, имевших алкогольные эксцессы на протяжении лечения, по данным положительных результатов алко-теста во время визитов, представлена на рис. 3.
|
|
| А | Б |
Рис. 3. Динамика количества лиц, имевших алкогольные эксцессы на протяжении лечения, по данным положительных результатов алко-теста, в абсолютных (А) и относительных (Б) величинах, на протяжении лечения. При вычислении относительных величин учитывалось уменьшение численности групп в ходе лечения
Примечание:
* — различия между основной и контрольной группами достоверны
(p < 0,05).
Можно видеть, что первые алкогольные эксцессы начались ещё на этапе купирования синдрома отмены, в госпитальных условиях (визит № 6, или 5-й день с момента начала лечения). При этом частота алкогольных эксцессов в контрольной группе была несколько выше, чем в основной, что, возможно, объясняется способностью цитофлавина подавлять вегетативный компонент ПВА (о чём было сказано выше). Впрочем, указанные выше различия между группами сравнения в частоте алкогольных эксцессов не были статистически значимыми, поэтому данное предположение нуждается в дальнейшей проверке.
Выводы
- Цитофлавин ускоряет обратное развитие таких проявлений синдрома отмены алкоголя, как артериальная гипертензия, тахикардия, тошнота, рвота, тремор, потливость, тяжесть в голове и головная боль. При этом достоверно (p < 0,05) снижается интегральный показатель тяжести алкогольной абстиненции по шкале CIWA-Ar (к 5-му дню лечения — на 31,35% по сравнению с той же комплексной фармакотерапией, но без цитофлавина).
- Цитофлавин способствует редукции патологическое влечения к алкоголю за счёт достоверного (p < 0,01) снижения интенсивности его вегетативного компонента, оценённого при помощи глоссария Н. В. Чередниченко — В. Б. Альтшулера (к 5-му дню лечения — на 45,64% по сравнению с той же комплексной фармакотерапией, но без цитофлавина).
- Введение цитофлавина в комплексную фармакотерапию не сопровождалось нежелательными явлениями, что позволяет считать цитофлавин не только эффективным, но и безопасным средством при комплексной детоксикации больных, зависимых от алкоголя.
Литература
- Калинин А. В. Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. — 2001. — № 4. — С. 8–14.
- Щукин М. А. Алкоголь и алкоголизм // Внутренние болезни / Пер. с англ. — М.: Медицина, 1997. — С. 433–446.
- Показники здоров’я населення та використання ресурсів охорони здоров’я в Україні за 2006 рік: Збірник МОЗ. — Київ, 2007.
- Чуркин А. А., Мартюшов А. Н. Краткое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии. — М.: Триада-Х, 2002. — 232 с.
- Фридман Л. С., Флеминг Н. Ф., Робертс Д. Г., Хайман С. Е. Наркология. — М.: Бином; СПб: Невский диалект, 1998. — 320 с.
- Минко А. И., Линский И. В. Наркология: Научное издание. — М.: Эксмо, 2004. — 736 с.
- Чередниченко Н. В., Альтшулер В. Б. Количественная оценка структуры и динамики патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом // Вопросы наркологии. — 1992. — № 3–4. — С. 14–17.
- Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. — Киев: Моріон, 2000. — 320 с.
- Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — М.: Медицина, 1978. — 294 с.